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Departamento de Biologia / IB/USP |
Em 1991 três grupos independentes de pesquisadores, na França,
na Holanda e na Austrália, clonaram o gene da síndrome,
que foi denominado FMR1 (FRAX Mental Retardation 1). Este gene
tem um comprimento de 38 kb, possui 17 exons e dele é transcrito
um mRNA de 4,8 kb. O seqüenciamento das bases desse gene
mostrou que em sua porção 5' havia uma repetição
de trinucleotídeos - CGG - que não era traduzida.
Nos indivíduos normais da população o número
de trinucleotídeos varia de 6 a 50. Já nos afetados
pela síndrome do cromossomo X frágil, o número
de repetições é muito maior, superior a 200,
podendo ser de milhares de trinucleotídeos. Um número
intermediário de trinucleotídeos, entre 50 e 200,
está presente nos familiares normais dos afetados que são
portadores do gene. Esse gene dos indivíduos normais foi
chamado de pré-mutado e o dos indivíduos
afetados de completamente mutado.
O estudo da transmissão do gene alterado mostrou que os
homens com a pré-mutação a transmitem para
suas filhas com o número de repetições praticamente
inalterado. Mas quando transmitida por uma mulher, a pré-mutação
pode sofrer aumento no número de repetições
de trinucleotídeos, ficando ainda na categoria de pré-mutação
ou transformando-se numa mutação completa.
As mulheres com pré-mutações com maior número
de repetições são aquelas com maior risco
de ter criança afetada. Não se tem ainda uma explicação
biológica para esse comportamento dessa alteração
do DNA, mas essas observações explicam as peculiaridades
de herança da síndrome. As mulheres normais portadoras
têm maior risco de ter crianças afetadas que os homens
normais portadores, porque somente quando elas transmitem a pré-mutação
ela tem possibilidade de expandir-se. Também, analisando-se
as genealogias, pode-se observar que as pré-mutações
são menores nas gerações mais antigas, expandindo-se
ao serem transmitidas pelas mulheres, de maneira que as mulheres
nas gerações mais recentes têm risco maior
de prole afetada. Se uma mulher é afetada, ela já
é portadora da mutação completa e seus filhos
que recebem essa mutação são todos afetados.
Quando é uma filha dessa mulher que recebe essa mutação
completa, a probabilidade de ser afetada é de 50%, provavelmente
um efeito da inativação do cromossomo X.
Os estudos sobre a transcrição do FMR1 mostraram
que os indivíduos com o gene normal e aqueles com a pré-mutação
produzem igualmente o mRNA. Já nos indivíduos afetados
o mRNA não é detectado, mostrando que o gene está
silencioso. Este silêncio do gene está associado
à metilação de uma seqüência de
dinucleotídeos CG (uma ilha CpG) que ocorre no início
do gene. Essas seqüências estão presentes no
início de vários genes e se mantêm desmetiladas
quando o gene está ativo. Nos genes que não estão
ativos no cromossomo X inativo das mulheres essas seqüências
estão metiladas. Nos genes do cromossomo X dos homens,
que está sempre ativo, essas regiões estão
desmetiladas. Mas no caso da mutação completa do
gene FMR1, a ilha CpG está sempre metilada mesmo
no cromossomo X ativo.
A clonagem do FMR1 e a descoberta da alteração que
causa a síndrome do cromossomo X frágil tornaram
possível a identificação dos indivíduos
fenotipicamente normais que são portadores da pré-mutação,
através da análise do DNA (Fig. 3).
Também
permite o diagnóstico de fetos portadores da mutação
completa no primeiro trimestre de gestação, através
do estudo do DNA das células das vilosidades coriônicas.
O FMR1 é um gene evolutivamente conservado desde os invertebrados
e deve ter, portanto, um papel importante nos organismos. No homem,
o produto protéico já foi detectado em todos os
tipos de células analisados, especialmente no cérebro
e nas gônadas. Desconhece-se, entretanto, a função
dessa proteína e conseqüentemente por que sua ausência
leva ao quadro clínico da síndrome do cromossomo
X frágil.
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